藥物的二相代謝（第二相反應）是結合反應，在藥物代謝轉化中很普遍，是指藥物與某些內(nèi)源性物質（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）在Ⅱ期代謝反應中結合，或通過甲基化、乙?；饔孟幬?。藥物的結合反應往往使它們變成無活性的代謝物，極性增加從而使藥物排出體外。
除肝臟外，腎、腸粘膜也能進行葡萄糖醛酸結合反應。含羥基化合物或芳香族胺類的氨基可發(fā)生硫酸鹽結合反應，生成硫酸酯化合物，在此結合反應中硫酸鹽必須先與ATP反應生成活性硫酸供體-即3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸（PAPS），GA和硫酸鹽結合反應有競爭性抑制作用，但因硫酸鹽來源少，易發(fā)生飽和。許多鹵代化合物和環(huán)氧化合物可與GSH結合，該結合物主要從膽汁排泄，或進一步代謝，再乙?；笊闪蛎涯蛩犭S尿排出。
乙酰結合反應是多種芳香胺的結合形式，通?；前芬阴；词タ咕钚?，水溶性反而降低，在乙?；Y合反應中結合劑必先活化為乙酰CoA。許多酚、胺類藥物如兒茶酚胺等可在體內(nèi)進行甲基結合反應，甲基化反應中的甲基來自S-腺苷甲硫氨酸（SAM），且常發(fā)生在O、S、N原子上。另外，許多的氨基酸，如甘氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、賴氨酸等也可作為結合劑。
一、二相代謝的定義
二相代謝，又稱結合反應，是指藥物或其Ⅰ相代謝產(chǎn)物在酶的影響下與內(nèi)源性小分子發(fā)生結合，使藥物毒性、活性降低或極性增加而易于排出的反應。常見的結合反應包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；?、甲基化、谷胱甘肽化、氨基酸結合及縮合反應等。這些反應通常使藥物轉化為無活性的代謝物，且極性增加，便于通過腎臟（以尿）和肝臟（以膽汁）排泄。
二、二相代謝的應用
1、藥物研發(fā)
在新藥研發(fā)中，二相代謝研究對于了解藥物在體內(nèi)的變化過程至關重要。通過體外和體內(nèi)代謝實驗，可以評估藥物的代謝穩(wěn)定性、代謝產(chǎn)物的毒性和藥效，從而優(yōu)化藥物設計和提高藥物的安全性。
2、臨床藥理學
二相代謝酶的活性受聯(lián)合用藥影響，可能導致臨床藥物相互作用。了解這些相互作用有助于合理用藥，減少藥物不良反應，提高治療效果。
3、疾病診斷與治療
二相代謝酶的基因多態(tài)性不僅影響內(nèi)源性物質的代謝，還可能與某些疾病的發(fā)生率升高有關。例如，N-乙?；磻亩鄳B(tài)性與個體的癌癥風險相關。此外，谷胱甘肽結合反應在解毒方面具有重要作用，其酶系的表達和活性變化可用于研究耐藥性。
三、二相代謝的研究進展
1、酶系研究
二相代謝涉及多種酶系，如葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）、硫酸化酶（ST）、N-乙酰轉移酶（NAT）、谷胱甘肽-S-轉移酶（GST）等。這些酶系的功能、基因超家族和底物特異性是當前研究的熱點。例如，UGT催化的葡萄糖醛酸化反應是體內(nèi)最重要的結合反應之一，已鑒定出至少18種人類UGT的同工酶。
2、基因多態(tài)性
二相代謝酶的基因多態(tài)性對藥物代謝和疾病發(fā)生有顯著影響。研究發(fā)現(xiàn)，某些基因變異可能導致酶活性改變，進而影響藥物的療效和毒性。例如，NAT2基因的多態(tài)性與C6H7N3O的代謝速率和肝損傷風險相關。
3、體外代謝模型
體外代謝模型是研究二相代謝的重要工具。常用的模型包括肝微粒體體外溫孵法、重組P450酶體外溫孵法、肝細胞體外溫孵法等。這些模型具有代謝條件可控、代謝物易于分離提取等優(yōu)點，廣泛應用于藥物代謝途徑研究和代謝產(chǎn)物鑒定。
4、疾病狀態(tài)下的二相代謝
在疾病狀態(tài)下，二相代謝酶的表達和活性可能發(fā)生顯著變化。例如，在肝臟疾病、消化道疾病、糖尿病、癌癥等疾病中，二相代謝酶的活性改變可能影響藥物的代謝和療效。研究這些變化有助于開發(fā)針對性的治療策略。
二相代謝是藥物代謝的重要環(huán)節(jié)，通過與內(nèi)源性小分子的結合反應，使藥物的極性增加，便于排出體外。在藥物研發(fā)、臨床藥理學和疾病診斷與治療中，二相代謝研究具有重要意義。
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